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Linfoma de Hodgkin: Fases III y IVA o B

 
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Generalidades
Se considera que los pacientes tienen linfoma de Hodgkin, en estado avanzado, cuando se encuentran en el estadio III o IV del cáncer, y los síntomas son de clase “A” o “B”; cuando están en la fase II de la enfermedad, con síntomas  de clase “B”; o cuando la masa tumoral es voluminosa (el área que cubre la enfermedad es mayor de 10 centímetros).

Diversos factores influyen en la decisión de un paciente, en cuanto a recibir o no tratamiento para el cáncer. El propósito del tratamiento puede ser aliviar los síntomas, mediante el control local del cáncer, aumentar las posibilidades de que el paciente se cure, o prolongar su vida. Deben sopesarse cuidadosamente los posibles beneficios que puede ofrecer el tratamiento, contra los riesgos potenciales que puede acarrear.

A continuación ofrecemos un repaso general de los tratamientos contra el linfoma de Hodgkin que está en sus inicios. Puede que las circunstacias específicas del paciente, y los factores que afectan el pronóstico del cáncer, sean los que finalmente influyan en cómo serán aplicados los principios generales de tratamiento. La información contenida en este sitio web tiene la finalidad de ayudarlo a usted a conocer sus opciones de tratamiento y de facilitar el proceso para que usted y su médico tratante tomen decisiones en conjunto.

La mayor parte de los tratamientos nuevos son desarrollados mediante ensayos de investigación clínica. Estos ensayos son estudios que permiten evaluar la eficacia de drogas nuevas o métodos novedosos de tratamiento. Para que haya tratamientos más eficaces para el cáncer, es necesario evaluar las terapias nuevas e innovadoras en pacientes que padezcan la enfermedad. La participación en ensayos de investigación clínica ofrece la posibilidad de desarrollar mejores tratamientos y  de avanzar en el conocimiento de esta enfermedad. Hay ensayos de investigación clínica para casi todas las fases del cáncer. Los pacientes interesados en participar en un ensayo de investigación clínica deben discutir con su médico los riesgos y beneficios del ensayo. Para cerciorarse de que el tratamiento que está recibiendo para su cáncer es el óptimo, es importante que usted se mantenga informado y al tanto de las noticias sobre cáncer; esto, con la finalidad de que se entere acerca de los nuevos tratamientos y conozca los resultados de los ensayos de investigación clínica.

El linfoma de Hodgkin en estado avanzado es un cáncer curable, debido a que es muy sensible a la quimioterapia y la radioterapia. En los años 60, los médicos del Instituto Nacional del Cáncer (Estados Unidos) desarrollaron el régimen MOPP de quimioterapia: una combinación de metotrexate, mostaza nitrogenada, procarbazina y prednisona, con el cual pudieron curar, aproximadamente, a la mitad de los pacientes con linfoma de Hodgking avanzado. En los 70 se encontró que el nuevo régimen de quimioterapia ABVD, constituido por 4 drogas (doxorrubicina, bleomicina, Velban®, dacarbazina), era superior a la combinación MOPP y producía menos efectos colaterales de largo plazo. En ensayos clínicos se han comparado diversas variaciones de MOPP y ABVD, y ninguna de ellas ha demostrado ser superior a la ABVD. Además, al parecer, el régimen de quimioterapia ABVD produce menos efectos colaterales, especialmente en los pacientes con más de 55 años. También puede provocar menos efectos colaterales de largo plazo, que la combinación MOPP u otras similares.

Puede que la radioterapia también cumpla un papel en el tratamiento del linfoma de Hodgkin avanzado; sin embargo, ese papel no ha sido aún bien definido. Se utiliza la radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin debido a que se trata de un medio muy eficiente para eliminar células cancerosas, y a que muchos pacientes en los que la enfermedad progresa después del tratamiento, sufren una recaída en alguno de los sitios donde ya se había presentado. La radioterapia es un tratamiento local, capaz de matar células cancerosas dentro de un área definida de radiación. Dirigir el foco de la radiación a zonas donde hay gran cantidad de células cancerosas o donde el cáncer es pronunciado, puede prevenir eficazmente la recurrencia local del cáncer. Sin embargo, la radioterapia se asocia con efectos colaterales adicionales.

En un ensayo de investigación clínica se comparó, directamente, la combinación moderna de quimioterapia, con la de quimioterapia más radioterapia. El número de pacientes vivos en quienes el cáncer no había recurrido no mejoró entre los que recibieron radiación, además de quimioterapia, 5 años después del tratamiento.En la actualidad, el tratamiento estándar para el linfoma de Hodgkin avanzado, consiste en combinar la quimioterapia típica con ABVD, agregando o sin agregar radioterapia en las áreas donde el cáncer sea pronuniciado.

Mejores métodos de detección de linfomas residuales: La aparición de una masa residual después del tratamiento inicial de un linfoma, puede crear problemas en el manejo de la enfermedad, debido a que dicha masa puede ser un cáncer activo, o simplemente una cicatriz o tejido muerto producidos por la quimioterapia. Los métodos usuales para evaluar la apariencia de una masa residual son: los escaneos repetidos, mediante tomografía computarizada, y la biopsia mediante cirugía. Puesto que la tomografía computarizada sólo permite distinguir la presencia de una masa anormal, dicha prueba no ha sido muy eficaz para diferenciar el cáncer de la cicatriz o del tejido muerto. A menudo es necesario practicar una biopsia quirúrgica para determinar si el cáncer todavía persiste. La PET (tomografía por emisión de positrones) puede ayudar a los médicos a determinar, con mayor precisión, si hay cáncer residual, una vez concluido el tratamiento..

La PET es similar a la TAC (tomografía axial computarizada), con la diferencia de que la primera permite detectar si un tejido es canceroso o no. Antes de someterse a una PET, el paciente recibe una inyección de cierto tipo de azúcar combinada con un isótopo radioactivo. Las células cancerosas captan el azúcar, junto con el isótopo radioactivo, y el isótopo emite una radiación de baja energía, cuya carga es positiva (positrones). Los positrones reaccionan con los electrones de las células cancerosas, produciendo rayos gama. Los rayos gama son entonces detectados por la máquina de PET, la cual convierte la información en  imagen. Si la máquina no detecta rayos gama en el área escaneada, entonces es improbable que la masa en estudio contenga células cancerosas vivas.

Un grupo de médicos en Bélgica reportaron recientemente, que la PET era más eficaz para detectar el cáncer residual, que la TAC. En pacientes con recurrencia de la enfermedad de Hodgkin, la PET detectó la presencia de una masa residual en el 100% de los casos, en tanto que la TAC hizo lo mismo con sólo el 26%. En el futuro, la PET debiera ayudar a identificar a los pacientes que, después de la terapia inicial, necesitan de más tratamiento.

Complicaciones del tratamiento del linfoma de Hodgkin

Uno de los principales efectos colaterales del linfoma de Hodgkin es la aparición de un segundo cáncer. Ese segundo cáncer es provocado, tanto por la administración de radioterapia o quimioterapia, como por el uso combinado de ambas. En un estudio clínico que evaluó el riesgo de sufrir un segundo cáncer en aproximadamente 5.500 pacientes que recibían  tratamiento para el linfoma de Hodgkin, 322 de ellos desarrollaron un segundo cáncer; es decir, el 6% tuvo una segunda enfermedad. En otro estudio de 420 pacientes, el riesgo de sufrir un segundo cáncer 15 años después del tratamiento, fue de 11,7%.  Entre los tipos de cáncer que se presentaron, se cuentan los de tracto gastrointestinal,  pulmón,  mama, huesos, tejidos blandos y leucemia.

Modos de mejorar el tratamiento

El progreso logrado en el  tratamiento del linfoma de Hodgkin avanzado ha sido resultado del desarrollo de regímenes de quimioterapia con diversas combinaciones de drogas, así como de los ensayos de investigación clínica. En el futuro el progreso dependerá de que la participación en los ensayos clínicos continúe. Actualmente hay varias áreas que están siendo activamentne exploradas, con el objeto de mejorar el tratamiento del linfoma de Hodgkin avanzado.

Evaluación continua con relación al papel de la radioterapia en el manejo de los pacientes con riesgo de que el tratamiento no funcione: Más de 70% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada logra la remisión total después del tratamiento inicial de quimioterapia combinada, con o sin radiación. Al final, sin embargo, de 20% a 30% de esos pacientes sufrirán una recaída. Así, la tasa final de curación de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada se halla entre 40% y 70%. El papel que desempeña la radioterapia en el control óptimo de la enfermedad de Hodgkin en estado avanzado, sigue siendo controversial; es por ello que se intenta tratar a esos pacientes con sólo quimioterapia.

En 1989, un grupo de investigadores en Francia, comenzaron un unsayo clínico de investigación para comparar el tratamiento de quimioterapia sola, con el de quimioterapia más radioterapia, en pacientes con linforma de Hodgkin. Distribuyeron aleatoriamente a 559 pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado, de modo que recibieran quimioterapia más radiación en todos los nódulos linfáticos (pecho, cuello y abdomen), o bien, quimioterapia solamente. A los 5 años, la tasa de sobrevivencia, sin que hubiera recurrencia de la enfermedad, fue de 74% para los pacientes que recibían quimioterapia sola y de 79% para los que fueron tratados con quimioterapia más radiación. En general, la sobrevivencia a los 5 años, fue de 94% para los pacientes que recibieron quimioterapia sola y del 78% para los tratados con quimiterapia y radioterapia. Estos resultados demuestran que la combinación de quimioterapia y radioterapia no es superior a la quimioterapia sola. Estos investigadores recomiendan que los pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado reciban un total de 8 ciclos de quimioterapia combinada, cuando se logre una remisión completa con 6 ciclos de tratamiento.

El desarrollo de modos múltiples de tratamiento: El tratamiento del linfoma de Hodgkin  consiste usualmente en la administración de una u otra combinación de quimioterapia, con o sin radiación. Las drogas comúnmente utilizadas en la quimioterapia son:  mostaza nitrogenada, Oncovin®, procarbacina y  prednisona, combinadas con doxorrubicina, bleomicina, Velban® y dacarbacina. Un nuevo régimen, llamado comúnmente Stanford V, contempla dichas drogas durante un período más corto (12 semanas), reduciendo significativamente las dosis totales de doxorrubicina, bleomicina y mostaza nitrogenada.

Investigadores de varios centros médicos trataron con el régimen Stanford V, a 47 pacientes que estaban, bien en las fases I o II de un linfoma de Hodgkin voluminoso en el mediastino (el espacio ubicado entre el pecho y los pulmones), bien en los estadios avanzados III o IV de la enfermedad. Luego de la quimioterapia, se administró radioterapia en las áreas donde la enfermedad era pronunciada. Approximadamente cinco años después del tratamiento, 45 (96%) de los pacientes estaban vivos, y sólo 7 de ellos experimentaron recurrencia (regreso del cáncer). A seis de los siete pacientes que recayeron, se les administró una dosis alta de quimioterapia y se les practicó un transplante autólogo de células madre. A los tres años, cinco de los pacientes permanecen con vida y están libres de la enfermedad. Hubo dos muertes durante el estudio: una se debió al linfoma de Hodgkin, y la otra a leucemia aguda.

Estos resultados señalan que un programa global de tratamiento utilizado en los pacientes con cáncer recurrente, es decir, la administración de quimioterapia con el régimen Stanford V, seguida de radioterapia en las áreas donde la enfermedad es pronunciada y por la administración de una dosis alta de quimioterpia y de un transplante, es extremadamente eficaz en el tratamiento del linfoma de Hodgkin pronunciado o avanzado.

Desarrollo de regímenes menos tóxicos para los niños: La enfermedad de Hodgkin es relativamente infrecuente  en los niños, y su tasa de curación es alta. Debido a que esta alta tasa de curación es el resultado de la quimioterapia y la radioterapia, uno de los objetivos principales de los investigadores de la última década ha sido tratar de disminuir los efectos colaterales de largo plazo que acarrea la terapia, manteniendo, al mismo tiempo, la tasa de curación. Entre los efectos colaterales de largo plazo debidos a la quimioterapia y la radiación, pueden incluirse la esterilidad, las cataratas y el desarrollo de otro cáncer.

Un grupo de médicos en Alemania y Austria llevaron a cabo un ensayo de investigación clínica multicentro, para evaluar cómo los cambios realizados en el régimen estándar de quimioterapia combinada, afectarían la disminución de los efectos colaterales de largo plazo. En este ensayo participaron 319 niños y 259 niñas con la enfermedad de Hodgkin. Todos ellos recibieron tratamiento entre 1990 y 1995. Con base en la estadificación, el cáncer fue clasificado como temprano, intermedio o avanzado. El programa de tratamiento consistió en administrar una quimioterapia de Oncovin®, prednisona, procarbazina y doxorrubicina, o bien: ciclofosfamida, Oncovin®, prednisona y procarbazina, con o sin radiación. En el caso de los niños, se sustituyó el etopósido, un agente de quimioterapia comúnmente utilizado, por procarbazina; esto con el fin de no dañar los testículos. Además, se redujo tanto el área de administración de la radiación, como la dosis de ésta. Se esperaba que estos cambios disminuyeran los efectos colaterales, sin afectar la tasa de curación.

A los 5 años contados desde el comienzo del tratamiento, 90% de los niños habían sobrevivido sin mostrar prueba de recurrencia del cáncer, y 98% seguían con vida. Es importante señalar que los médicos encontraron que el etopósido podía ser sustituído por la procarbazina, sin incrementar la tasa de recaídas y que la radioterapia podía confinarse a los sitios comprometidos por el cáncer, cuando se combinaba con quimioterapia. Con esos cambios, se hacía menos probable que los niños experimentaran efectos colaterales en los testículos.

Los médicos concluyeron que dicho régimen ofrece un tratamiento adecuado para todas las fases de la enfermedad de Hodgkin en niños, logra un control excelente de la enfermedad y disminuye los efectos colaterales de largo plazo. En la actualidad se están llevando a cabo estudios adicionales sobre la enfermedad de Hodgking en fase temprana, con el fin de refinar el tratamiento y averiguar si se puede omitir completamente la radioterapia, sin comprometer la tasas de curación duraderas.